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CLINTRANSLMED类靶向 [复制链接]

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编者按

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人常见的中枢神经系统恶性神经上皮性肿瘤,其具有高侵润性,生长迅速,可大范围转移,病情进展也一般较快,平均存活期较短,是脑瘤中极具致命性的一种。针对GBM的标准治疗为手术后替莫唑胺同步放疗(RT/TMZ)的疗法,这能给予患者的生存益处有限。此外,目前的动物模型不能全面地概括人类GBM的特征,这阻碍了动物到人类的研究转化过程。最新研究进展发现甘露糖单独口服或与其他化疗药物联合,在多种实体瘤动物模型中取得显著的治疗效果,这提示甘露糖具有潜在胶质瘤治疗价值。

年11月,来自华中科技大学基础医学院病理生理学系的陈晓钎教授及其研究团队在ClinicalandTranslationalMedicine(IF=7.)在线发表了题为“MannosesynergizeswithchemoradiotherapytocurecancerviametabolicallytargetingHIF-1inanoveltriple-negativeglioblastomamousemodel”的文章。本研究中,作者开发并表征了一种新的GBM小鼠原位模型,在该模型中测试了甘露糖联合替莫唑胺同步放化疗(RT/TMZ/Man)的有效性,并通过类靶向代谢组学发现了甘露糖联合替莫唑胺同步放化疗的特异性作用机制。其中类靶向代谢组学检测由诺禾致源提供。

研究结果

1.GTN-GBM小鼠模型的建立

作者在小鼠皮下植入了的G细胞,建立了稳定的G-GBM同基因小鼠模型系统,肿瘤形成率%(图1A、B)。作者在小鼠纹状体植入~的G细胞,30天内的致死率为%(图1C)。脑内胶质瘤免疫组化特征为GFAP+Vimentin+CD3-。全基因组测序确定该肿瘤属于三阴型胶质母细胞瘤(IDH1/2WT,Chromosome1/19Intact,TERT-promoterWT,并伴ATRXMutantTrp53Mutant),随即将该模型命名为GTN-GBM。

图1G小鼠原位胶质瘤模型的建立及表征

2.常规手术/RT/TMZ对GTN-GBM模型的疗效

接下来,作者确定了手术、放疗和替莫唑胺化疗以及其中的两种或三种联合治疗对于GTN-GBM的疗效。发现对植入细胞7天后的小鼠仅进行手术治疗可以有效切除肿瘤并延长中位存活时间(图2A-C),TMZ单药治疗也能显著提高小鼠的存活率而放疗并没有提高动物存活率(图2D、E)。与单一疗法相比,RT/TMZ治疗可进一步提高生存率(图2E)。然而结合手术的联合治疗并未对小鼠产生额外的生存益处(图2F)。RT/TMZ治疗能更有效的延长小鼠的生存时间,但是小鼠在植入G细胞后的35天内仍表现出%的致死率(图2I)。总的来说,该GTN?GBM模型有效概括了人类GBM在临床标准治疗方面的难治性特征。

图2GTN-GBM模型对常规手术/RT/TMZ的疗效

3.甘露糖与RT/TMZ协同治疗

作者使用GTN?GBM模型作为探索GBM治疗的临床前期工具。通过PET/CT显像证实口服甘露糖(Man)可以抑制皮下或颅内G胶质瘤的葡萄糖代谢(图3A)。与对照组和葡萄糖治疗组相比,甘露糖单药治疗的G小鼠的生存时间显著延长(图3B),并且联合甘露糖可显著提高TMZ单药治疗和RT/TMZ的疗效(图3C)。作者还发现在植入G细胞5天和7天,接受RT/TMZ/Man治疗的小鼠中有部分小鼠能够实现长期生存(LTS),而在植入后第9天接受RT/TMZ/Man治疗则不能(图3C-E)。综上所述,甘露糖联合RT/TMZ可在肿瘤进展的早中期实现小鼠长期存活。

图3甘露糖加RT/TMZ通过代谢抑制HIF-1信号通路实现长期生存

作者通过类靶向代谢组学分析探讨了RT/TMZ/Man治疗的特异性分子作用机制。比较了经过RT/TMZ和RT/TMZ/Man治疗后的小鼠肿瘤组织中代谢物的差异,并用聚类热图进行了展示(图3F)。之后通过KEGG通路富集分析,发现HIF-1信号通路是RT/TMZ/Man组和RT/TMZ组间唯一发生显著变化的通路(图3G)。Westernblot检测证实甘露糖联合替莫唑胺同步放化疗通过拮抗PHD2/HIF-1α/VEGF信号通路发挥协同抗肿瘤作用。使用PHD2抑制剂可以完全逆转RT/TMZ/Man的长期存活效应(图3H)。以上结果表明HIF-1信号通路在RT/TMZ/Man疗效中起着重要作用。

小编总结

本研究作者建立了一个高度可重复性的GTN-GBM小鼠模型,虽然还需要进一步的验证,但是该模型高度概括人类GBM的高侵袭性和治疗反应特征。在该模型中,RT/TMZ/Man治疗组可以通过拮抗PHD2/HIF-1α/VEGF信号通路发挥协同抗肿瘤作用。作者的工作不仅开发了一种新型且较为优越的临床前药物筛选模型,并且发现了RT/TMZ/Man治疗方案对GBM的潜在治疗价值。

诺禾致源为本研究提供了类靶向代谢组学(Quasi-TargetedMetabolomics)检测,采用SCIEXQTRAP+LC-MS/MS平台开展类靶向代谢组研究,利用多反应监测模式(MultipleReactionMonitoring,MRM)(如下图)完成代谢物的定量分析。基于诺禾自建数据库NovoDB(Novogenedatabase),对质谱检测的RT(保留时间)、Q1/Q3(离子对)、DP(去簇电压)、CE(碰撞能)信息等质谱数据进行定性分析。

技术特点

产品优势

检出数更多:NovoDBV2.0,数据库与物质检出双提升,植物样本检出0+,动物样本检出+

准确度更高:采用十余种混标质控,保留时间覆盖范围更广,分布更合理,质控更严格

经验更丰富:植物样本、人和动物样本类型全面覆盖,项目经验丰富

类靶向代谢数据库V2.0

参考文献

FengLiu,XiaohongXu,ChunyangLi,etal.MannosesynergizeswithchemoradiotherapytocurecancerviametabolicallytargetingHIF-1inanoveltriple-negativeglioblastomamousemodel[J].ClinicalandTranslationalMedicine,,10(7):e.

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