儿童白癜风治疗方法 https://news.39.net/bjzkhbzy/171218/5940516.html晚期结肠癌（mCRC）从标准化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的生存期。
影响因素
患者特征:包括伴随疾病、既往治疗、年龄及体能状态
分子学特征:RAS、BRAF、MSI或HER-2
患者意愿:对生活质量的渴望，对*性范围的耐受程度等
其中最重要的因素是分子学特征，即靶向治疗的靶点，目前可实现的靶点：
VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗CTLA-4：易普利单抗BRAF：威罗非尼治疗方案
1、KRAS野生型结肠癌的靶向治疗
KRAS野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗的总生存期获益相似，从mCRC整体治疗策略的角度，目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论。
部分学者认为，可结合患者实际病情考虑，如有治愈希望需转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；
而晚期不可治愈的患者，不需要转化治疗，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。
CRYSTAL研究发现RAS基因野生型患者可以通过西妥昔单抗治疗提高8.2个月的总生存期，这奠定了一线应用西妥昔单抗的地位。FIRE-3研究发现一线使用「西妥昔单抗联合化疗」的总生存期（OS）较「贝伐珠单抗合化疗」延长3.7个月，但是无进展生存期（PFS）及客观反应率（ORR）并无显著差异，证实西妥昔单抗与贝伐珠单抗二者的一线治疗疗效相当，总生存期曲线在24个月开始有差距，这可能是后续治疗的差异带来的，后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一。
2、KRAS野生型靶向治疗联合化疗方案
KRAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢？
选择某种靶向药的同时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合FOLFIRI。
GALGBⅢ期研究纳入例未经治疗的晚期或转移性KRAS野生型结直肠癌患者，随机分组，一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+贝伐珠单抗」治疗，另一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗」治疗，结果发现OS、PFS并无差距，再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。但是亚组分析发现，使用FOLFOX方案化疗的患者，西妥昔单抗组的OS较贝伐珠单抗组有3.2个月的优势；使用FOLFIRI方案化疗的患者，贝伐珠单抗组OS较西妥昔单抗组有4.5个月的优势。
3、KRAS突变结肠癌的治疗
在FIRE3研究亚组分析中，KRAS野生型（外显子2）的患者中存在16%的RAS突变患者，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的ORR分别为38.2%和58.1%，PFS分别为6.1个月和12.2个月，OS分别为16.4个月和20.6个月。
从FIRE3研究亚组分析中可以得出「贝伐珠单抗联合两药化疗可以为KRAS突变患者带来PFS和OS获益」的结论。
由此可见对于RAS突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。
所以转移性结肠癌患者需检测包括KRAS和NRAS的RAS突变状态，至少KRAS外显子2的状态需明确。
如条件允许，KRAS除外显子2的其他外显子和NRAS突变状态都需明确。KRAS突变或NRAS突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。
4、BRAF突变结肠癌的治疗
7-10%的结肠癌患者携带BRAFVE突变，需引起重视。BRAFVE突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。
抗EGFR单抗治疗BRAF突变结直肠癌效果并不佳。
TRIBE研究发现FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为BRAF突变患者的最佳治疗，在研究中，FOLFIRI+贝伐珠单抗获得中位总生存期（mOS）为10.7个月，而FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获得mOS为19.0个月（存在8.3个月的优势）。
BRAF靶向药威罗非尼应用于结肠癌并不能获得较好的疗效，原因尚不明确，另有SWOGS研究认为可以选择「化疗+抗EGFR单抗+BRAF抑制剂」。
虽然有一定优势（双靶向治疗较单靶向治疗具有2.3个月的无进展生存期优势），但同时使用2种靶向药耗费巨资，不建议常规使用，需结合患者意愿及经济情况考虑。
5、靶向治疗的维持治疗方案
CAIRO3研究发现，化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。
该研究中的mCRC患者经化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，一组进行」卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，另一组定期观察随访；两组第一阶段的PFS分别为8.5个月和4.1个月，而在维持治疗发生进展再次给予化疗后，全程的PFS分别为11.7个月和8.5个月。
得出了「6周期CAPOX-Bev诱导治疗后使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可耐受*性」的结论。
6、跨线治疗问题
TML研究认为，一线使用贝伐珠单抗进展后，跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗，有更多的生存获益，mOS分别为11.2个月和9.8个月，
而另一项名为BEBYP的研究也获得了类似的结果，mPFS分别为6.77个月和4.97个月。
那么一线使用贝伐珠单抗治疗后，二线治疗时是否需要更换靶向药物呢？
部分学者认为，可以先不换，继续使用贝伐珠单抗（即跨线应用）至再次进展，再选择其他靶向药物，因为越后线接受抗EGFR治疗，可以越大程度降低疾病复发风险。
7、瑞戈菲尼与呋喹替尼
CORRECT研究纳入例接受标准治疗（靶向+化疗）后无药可选的mCRC患者，瑞戈菲尼相对于安慰剂，可以提高1.4个月OS，降低23%的死亡风险。
呋喹替尼与安慰剂组用于三线治疗相比，可提高2.7个月的OS，降低70%的转移风险。
疗效预测
目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是微卫星不稳定状态（MSI）。
左侧结肠癌预后要优于右侧。左侧肿瘤选择化疗+抗EGFR药物更好；而右侧肿瘤，化疗±贝伐珠单抗更好。
纳入-年12个研究进行Meta分析，接受西妥昔单抗治疗的患者，左侧结肠癌OS明显优于右侧，但是接受贝伐珠单抗治疗的差异并不明显。
MSI占结直肠癌的13-14%，较常出现在近端结肠、分化差的粘液腺癌或多淋巴细胞浸润的患者。
微卫星不稳定性高（MSI-H）是预后良好的因素，而MSI-H的结直肠癌中BRAF突变率约50%；
预后优劣顺序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突变型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突变型。
免疫检查点抑制剂是MSI-H的有效治疗方式。目前可以应用于MSI-H型mCRC患者的免疫检查点抑制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。
