胆管癌（cholangiocarcinoma）是具有极高恶性程度的肿瘤，其发生位置遍布于毛细胆管至胆总管。按发生部位不同，可分为肝内胆管细胞癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，但都起源于胆管上皮细胞。
胆管细胞癌是仅次于肝细胞癌的恶性肿瘤，近40年来其发病率显著上升。胆管细胞癌发病隐匿，发现时都属晚期，可根治手术率低，且复发转移率极高。不同于肝细胞癌，近10年胆细胞管癌的诊断和治疗未见明显突破，病人治疗后预后差，5年生存率不足5%。
胆管癌和原发性肝癌类似，起病都比较隐匿，其恶性程度高，进展快，很多患者在就诊时已属晚期，错过了最佳手术机会。
迄今为止，吉西他滨和铂类联合化疗是不适合手术的胆管癌患者的一线治疗方法，但其治疗效果仍有待提高，且容易发生耐药。而二线及以上的治疗更是缺乏有效的治疗药物和方案。因此，鉴定和开发新的胆管癌治疗靶点和有效药物显得十分重要。
年9月2日，第二*医大学王红阳院士、谈冶雄、董立巍等团队在ScienceTranslationalMedicine上在线发表了题为PTENstatusdetermineschemosensitivitytoproteasomeinhibitionincholangiocarcinoma的研究成果。
该研究发现在多种癌症（包括胆管癌）中抑癌基因PTEN的缺陷使肿瘤对蛋白酶体抑制剂敏感，并明确了其信号调控机制，该研究或将为PTEN突变肿瘤的治疗提供新的策略。
图片来源：ScienceTranslationalMedicine
研究内容
首先作者建立了胆管癌患者来源异种移植模型（Patient-derivedxenografts，PDXs）并得到PDX来源的细胞（PDX-derivedcells，PDCs）,并将其用于药物筛选和分子谱分析，以寻找个性化的治疗方法和治疗机制。
通过使用69种经过FDA批准的抗癌药库，对96孔板中培养的10个PDCs进行药物筛选测定，作者发现蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib，多发性骨髓瘤治疗药物）对PDCs具有强大的细胞*性作用。通过对胆管癌细胞系验证发现，不同细胞系对蛋白酶抑制剂的敏感性有所不同。
图片来源：ScienceTranslationalMedicine
为了探究导致敏感性差异的机制，作者对两种代表性细胞系HCCC-（敏感）和RBE（不敏感）的进行转录组学分析，发现PIK-AKT和泛素介导的蛋白水解通路在硼替佐米敏感细胞系HCCC-中显著上调。
对这两种细胞系的全基因组测序（WGS）数据库进行分析发现，HCCC-中PTEN基因存在深度缺失。PTEN是一个著名的抑癌基因，其编码的蛋白可以抑制PIK-AKT信号。进一步的验证发现，PTEN改变仅发生在对硼替佐米敏感的细胞中，且这类细胞具有高的蛋白酶体活性和蛋白质合成速率。
图片来源：ScienceTranslationalMedicine
那么，PTEN状态是否对硼替佐米敏感性产生影响呢？作者发现PTEN缺陷型胆管癌小鼠和患者对硼替佐米治疗的反应增强。在临床前研究的基础上，作者建立了一项临床试验（NCT），以验证蛋白酶体抑制剂是否可以改善一线治疗失败的胆管癌患者的预后，结果发现硼替佐米能显著改善两位PTEN突变患者的疗效。
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为了探究PTEN的功能机制，作者对过表达PTEN的RBE和HCCC-细胞进行表达谱分析。富集分析发现，蛋白酶体和泛素蛋白介导的蛋白水解通路在HCCC-细胞中得到显著富集。进一步的实验验证发现，野生型的PTEN可抑制泛素降解和蛋白酶体的蛋白水解活性。
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作者发现PTEN抑制抗氧化剂反应元件（ARE）的转录活性，从而调节编码蛋白酶体亚基的基因的表达。通过siRNA筛选，作者确定ARE相关的转录抑制基因BACH1和MAFF参与了PTEN介导的蛋白酶体抑制作用。这两种抑制基因直接抑制蛋白酶体亚基的转录，其丰度与硼替佐米的治疗效果呈负相关。
ChIP实验发现FOXO1可结合到BACH1和MAFF启动子并调控其表达，FOXO1可被AKT抑制，而PTEN又可抑制PIK-AKT通路的激活，因此PTEN通过PIK-AKT-FOXO1通路调节BACH1和MAFF表达及蛋白酶体活性，进而影响肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。
图片来源：ScienceTranslationalMedicine
此外，作者还进一步研究了这些现象和PTEN-蛋白酶体轴的作用是否在人类癌症中普遍存在。通过对GDSC，CTRP，CCLE和TCGA等多个数据库分析发现，卵巢癌、前列腺癌、消化系统和神经系统恶性肿瘤中存在类似的PTEN突变和蛋白酶体活性升高的机制。
图片来源：ScienceTranslationalMedicine
因此作者认为本研究中的基于PTEN突变情况的胆管癌精准靶向治疗可望推广到其他癌症，以惠及更多患者。
研究总结
在本研究中，作者借助基于PDXs和PDCs的药物筛选技术，发现蛋白酶体抑制剂在PTEN缺陷型胆管癌具有显著疗效。作者发现PTEN-AKT-FOXO1-BACH1/MAFF通路介导了蛋白酶体基因的转录抑制，并赋予了肿瘤对蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗的抗性。
通过对GDSC，CTRP，CCLE和TCGA数据库的分析，作者发现PTEN缺陷可使多种肿瘤对蛋白酶体抑制治疗敏感，因此这一研究或将对多种肿瘤的治疗具有重要意义。
老药新用因其可能省去Ⅰ期临床试验，大大节省新药开发的成本，因此一直是新药研发中的热门话题。硼替佐米是目前临床治疗多发性骨髓瘤的一线特效靶向药物，其药物安全性有保障，且多个国产硼替佐米制剂（如昕泰、齐普乐）已在国内上市，因此如果这一治疗策略在进一步的临床研究中得到证实，将会为众多肿瘤患者的治疗带来新的选择。
医院/国家肝癌科学中心王红阳院士、谈冶雄教授、董立巍教授为论文共同通讯作者，研究生蒋添翼和潘宇飞、万正华博士为共同第一作者。该研究得到国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金重点项目和上海市科委重点项目等经费的支持。
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