HER2基因的异常现象存在于很多实体肿瘤中，据临床统计，乳腺癌和胃-食管癌存在HER2扩增或过表达，在卵巢癌、肺癌、膀胱癌、头颈癌中也发现有HER2过表达，针对HER2靶点设计的药物一直是研究热门。
HER2靶向治疗给HER2过表达的肿瘤患者带来了革命性的变化，HER2基因阳性患者应用针对HER2靶点抗癌药疗效更好、副作用更小，其精准治疗改变癌症治疗格局，肿瘤患者有望长期生存。
仅2个月，晚期肿瘤完全缓解！
71岁的周女士确诊右侧乳癌伴全身多发转移，乳腺超声结合活检病理结果示右侧侵润性乳腺癌；
分子分型为ER+/HER2+型，腹部CT示肝转移，之后辗医院，结合穿刺病理结果和身体情况；
肿瘤科医师建议其行PTH方案（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），完成PTH的2个月后综合疗效评价为完全缓解。期间定期复查未见明显复发或转移征象。
图1患者原发乳腺病灶的影像学变化
图2患者肝脏病灶的影像学变化
致癌“元凶”，
HER2是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族一员，HER2启动多种信号通路导致细胞增殖和癌症发生；
HER2过表达或激活突变与癌症的恶化程度相关，HER2过表达的癌症表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗敏感性也较差，且易复发。
HER2启动多种通路信号
研究发现，多种癌症类型存在HER2基因异常（突变/缺失/扩增），包括胃食管交界处癌、乳腺癌、膀胱癌、壶腹癌、小肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌等。
HER2的治疗措施主要针对三个方面。
1、针对细胞外部分；HER2是单跨膜激酶，针对细胞外部分有曲妥珠、帕妥珠和T-DM1、伊尼妥单抗、Phesgo等抗体类药物。
2、针对细胞内激酶部分：有吡咯替尼、拉帕替尼、图卡替尼、来那替尼等小分子药物。
3、抗体偶联药物（ADC）：通过使用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤。有Enhertu等药物。
曲妥珠单抗：疗效显著，地位卓越
年9月中国获批上市，批准用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的治疗，曲妥珠单抗问世以来大大提高了乳腺癌患者的无病生存率和总生存。
另一项研究评估曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的食管腺癌或胃癌疗效，结果显示总反应率（47.3%vs.34.5%）及总生存期（13.8月vs11.1月）具有显著性差异。
对于HER2阳性乳腺癌，无论是晚期的姑息治疗，还是早期辅助治疗，甚至早期新辅助治疗，都证实了HER2阳性乳腺癌加上曲妥珠单抗的抗HER2治疗疗效是毋庸置疑的，并可贯穿于HER2阳性浸润性乳腺癌治疗的全程。
帕妥珠单抗：疗效再进一阶
年12月17日获批准国内上市。帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，阻断肿瘤细胞周期并诱导凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性转移性乳腺癌。
试验CLEOPATRA评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效；
研究数据示中位无进展生存期：18.5个月；中位总生存期：56.5个月；客观缓解率：80.2%；中位缓解持续时间：20.2个月。
T-DM1：HER2阳性全覆盖
年2月美国首批上市，T-DM1是一种HER2靶向单克隆抗体偶联药物（ADC），该药批准的适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗单独或联合治疗的转移性乳腺癌。
EMILIA试验的结果示中位无进展生存期：9.6个月；中位总生存期：30.9个月；客观缓解率：43.6%；中位缓解持续时间：12.6个月。
图卡替尼：联药治疗数据强悍
年4月18号图卡替尼（（Tukysa）被FDA加速批准上市，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者。
HER2CLIMBII期试验的数据，结果表明：与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，曲妥替尼三联体可使死亡风险降低34％。
曲妥替尼三联药物组合的中位总生存期（OS）为21.9个月，而曲妥珠单抗和卡培他滨单独治疗的中位总生存期（OS）为17.4个月。
图卡替尼组和对照组的1年和2年OS发生率分别为76％和62％，45％和27％。
图为实验数据结果
拉帕替尼：
年1月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。拉帕替尼是针对HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂，是继曲妥珠单抗后的第二个乳腺癌分子靶向新药；
拉帕替尼可用于治疗转移的或者晚期的乳腺癌以及女性绝经后伴随荷尔蒙-受体呈阳性的转移性乳腺癌。
拉帕替尼联合卡培他滨，中位疾病进展时间：27.1周；缓解率：23.7%；中位总生存期：75周。
吡咯替尼-HER2治疗“国之利器”！
吡咯替尼年8月12获CFDA批准上市，此次获批适应症为HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。
马来酸吡咯替尼联合卡培他滨，客观缓解率：78.5%；中位无进展生存期：18.1个月；患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%，且耐受性良好。
Enhertu:保底神药
Enhertu又称DS-，是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。
一项II期，单臂，开放标签，全球，多中心临床试验评估了Enhertu用于HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者疗效。
研究显示:中位随访时间为11.1个月，ORR为60.9%，疾病控制率（DCR）为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1%，中位缓解时间为14.8个月，中位PFS为16.4个月。
年12月Enhertu获FDA加速批准上市，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性、不可切除性或转移性乳腺癌成人患者。
Enhertu的出现，打破了HER2低表达人群无药可用的现状；
JCO上发表的研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），Enhertu可以产生37%的有效率。
DS-治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。
除了乳腺癌，DS-在胃癌、直肠癌、肺癌等多个实体瘤中均作出显著成绩。
伊尼妥单抗：“中国籍”抗癌药物
年6月17日，国家药品监督管理局批准伊尼妥单抗用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌；
中国多中心随机对照三期临床研究显示：无进展生存期：中位39.1周比14.0周，进展死亡风险：减少76%，客观缓解比例：46.7%比18.45%，疾病控制比例：79.72%比45.63%
Phesgo:让治疗更舒适
年12月23日，欧盟委员会批准Phesgo皮下注射制剂用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌。
FeDeriCa一项双臂、随机、开放标签、关键、国际性、多中心的3期研究表明接受Phesgo治疗的人的血药浓度不劣于静脉注射曲妥珠单抗的患者。
罗氏制药公司的2期临床研究PHranceSCa显示：接受HER2阳性乳腺癌治疗的患者中，有高达85%的患者是更喜欢皮肤下治疗，而不是静脉注射。
Phesgo皮下注射缩短了治疗的时间，而且治疗过程也更为舒适。Phesgo这款药物有可能通过减少给药时间以及与治疗相关的其他成本来帮助降低医疗系统的压力。
来那替尼：有效率高达90%！
年7月美国首批，该药原研企业是PumaBiotechnology，年1月，北海康成获得国内授权许可，FDA基于ExteNET试验批准Neratinib用于HER2+乳腺癌患者的延长辅助治疗。
年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布—马来酸吡咯替尼被纳入医保基药目录，价格也再次调整。
ExteNET试验显示，与安慰剂相比，来那替尼显著提高了5年无疾病进展生存率2.5%(90.2%vs87.7%)，来那替尼与长春瑞滨联合治疗HER2阳性乳腺癌II期研究达到的总缓解率(ORR)为41%。
随着越来越多的药物被开发并应用于临床，HER2+乳癌的治疗也取得很大的进展，随着药物不断在我国获批、纳入医保，患者们不断获得更好的临床获益和经济获益。
小结
目前，肿瘤靶向药物治疗飞速发展，寻找最适患者人群及准确的分子病理学诊断结果成为个体化及靶向治疗取得预期临床效果的重要保障。
HER2是重要的原癌基因之一，其会促进癌细胞生存、增殖、血管生成和分化，通常表达于乳腺和以及胃肠道、生殖系统、呼吸道和尿道，是癌症预后因子及曲妥珠单抗治疗的靶点，其检测重要性已经得到临床医生的广泛重视。
在现实中，很多患者往往只做几个基因的检测，而错过了可能有更高获益的HER2靶向药使用机会。因此，靶向治疗无论是一线治疗还是耐药后治疗，都要配合医生，采集组织或血液样本，尽可能全面的进行基因检测。
最后，针对HER2靶点药物的研究仍在继续，相信不久的将来，对HER2基因突变人群的治疗将更加系统而丰满，让我们一起拭目以待。
