高剂量维生素C的抗肿瘤研究史最初可以追溯到上个世纪50年代，但是其疗效在业界存在很大争议。直到近几年探索维生素C抗肿瘤作用的文章相继发表在Science，Cancercell、Cell[5]和Nature等权威期刊，维生素C也再次登上抗癌“神坛”。近日，医院徐瑞华教授课题组在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF
.)上发表论文，报道高剂量维生素C可以选择性杀死GLUT1高表达胃癌细胞，并提高传统化疗敏感性，其机制与诱导肿瘤细胞氧化应激和DNA损伤相关。拓展了高剂量维生素C的临床应用价值，并发现了有效的分子预测指标。
长期以来，高剂量维生素C补充被认为是一项颇具争议的抗肿瘤疗法。年，鲍林教授报道，静脉补充抗坏血酸（10g/天）在晚期癌症患者中显示出了良好的疗效。然而，70年代末和80年代早期梅奥诊所开展的两项维生素C的临床试验均宣告失败。从而引起了一场旷日持久的大论战，事情的转机来自于对维生素C的药代动力学研究。与口服补充不同，只有通过静脉注射维生素C的血药浓度才能避开机体调控，达到杀伤肿瘤所需水平。近几年多项基础研究和临床试验表明，高剂量维生素C静脉注射联合放/化疗可能对包括结肠直肠癌，卵巢癌，肺癌，神经母细胞瘤和白血病在内的多种肿瘤有效。而且没有观察到严重不良反应，说明维生素C作为辅助用药是安全的。因此非常有必要探索高剂量维生素C在胃癌中的治疗效果和作用机制。
在此项研究中，徐瑞华教授课题组研究人员首先通过细胞实验证实维生素C可以杀伤肿瘤细胞，而且不同的肿瘤细胞敏感性不一致。通过进一步分析不同肿瘤细胞中各种维生素C转运体表达水平，发现维生素C进入细胞内的关键通道蛋白——葡萄糖转运体1（GLUT1）高低与其疗效显著负相关。通过慢病*手段干扰或者上调GLUT1表达可以分别降低或提高胃癌细胞对维生素C敏感性。接下来他们在裸鼠皮下移植瘤和患者肿瘤组织异种移植瘤（PDX）模型中进行验证，发现每天给荷瘤小鼠注射超高剂量维生素C，与对照相比可以显著抑制肿瘤生长。
徐瑞华教授课题组前期研究揭示了肿瘤细胞中异常氧化还原代谢调控机制（Theranostics,;Oncogene,）。在本课题中，高剂量维生素C处理后，胃癌细胞内活性氧水平显著升高，机制与细胞内抗氧化剂谷胱甘肽耗竭相关。这是因为维生素C在细胞外被氧化成脱氢抗坏血酸（DHA）后可以通过GLUT1这个门户进入细胞内。DHA在细胞内大量消耗还原当量（NADPH）和谷胱甘肽（GSH），破坏抗氧化还原系统，引发强烈氧化应激和基因组损伤，最终导致细胞死亡。高剂量维生素C的这种诱发氧化应激作用可以提高肿瘤细胞对奥沙利铂化疗的敏感性。而且我们还构建了PDX模型，发现维生素C的疗效与肿瘤组织中GLUT1的表达水平正相关，即维生素C对GLUT1表达高的肿瘤抑制效果更好。
该研究首次证实高剂量维生素C可以在动物移植瘤和PDX模型中抑制胃癌生长，其潜在的机制很可能是通过耗竭细胞内谷胱甘肽，从而引起氧化应激和DNA损伤。在这一过程中，细胞膜上转运体GLUT1发挥着重要作用。这一研究结果为高剂量维生素C成为肿瘤治疗临床辅助用药奠定了基础，而肿瘤组织中GLUT1表达水平很可能作为其敏感性的预测标记之一。目前我们也正在开展一项Ⅲ期临床研究（NCT）探索高剂量维生素C的疗效。
医院的徐瑞华教授和鞠怀强副研究员为文章的共同通讯作者，课题组成员、博士生鲁运新、吴其年、陈冬良和硕士生陈乐宗为文章的并列第一作者。
参考文献：
LuYX,WuQN,ChenDl,ChenLZ,WangZX,RenC,MoHy,ChenY,ShengH,WangYN,WangY,LuJH,WangDs,ZengZl,WangF,WangFH,LiYH,JuHQ,XuRH.PharmacologicalAscorbateSuppressesGrowthofGastricCancerCellswithGLUT1OverexpressionandEnhancestheEfficacyofOxaliplatinThroughRedoxModulation.Theranostics;8(5):-.
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