急性髓细胞白血病患者的基因突变及其预后意义
在年第62届ASH年会上，在关于急性髓细胞白血病患者的基因突变及其预后意义的主题中(RoomID:),来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的NJ.Short教授作为oral讲者为我们介绍了关于TP53基因突变VAF值高低对初发成人AML患者预后和治疗的影响。
研究背景
TP53基因突变(TP53mut)存在于在一半以上的人类癌症，在初诊AML中，TP53mut发生率大约在10-20%左右。与TP53野生型AML患者相比，TP53mut患者预后更差(2年OS10%),并且对传统化疗疗效较低，化疗达到完全缓解(CR)后推荐进行造血干细胞移植(HSCT)。本研究通过研究不同TP53mutVAF值患者接受不同治疗方案，阐明了TP53mutVAF值对不同治疗方案AML患者的治疗有效率和总生存期(OS)的影响。
VAF的概念和计算
VAF的全称是VariantAlleleFrequency（变异等位基因频率）或VariantAlleleFraction（变异等位基因分数）。简单来说就是在基因组某个位点支持alternate/mutantallele的reads覆盖深度占这个位点总reads覆盖深度的比例。以VCF文件中的字段为例，其中DP代表TotalDepth，AD代表AlleleDepth，因此VAF的计算就是：
VAF可以用于推断肿瘤的异质性和肿瘤纯度，此外VAF的高低可能会影响癌症的预后。
结论
1.TP53mut的VAF值和治疗方案影响AML患者的预后：
AC治疗方案中，疗效与VAF值成反比；
HMA治疗方案中，疗效和OS与VAF值高低无明显关系；
2.携带1个TP53突变且VAF≤40%患者接受AC方案治疗的患者预后最佳(中位OS17.6个月，2年OS38%);
3.无论何种治疗方案，TP53mut的VAF值40%的患者，预后都较差；
4.选择治疗方案应考虑TP53mut的VAF值：
1个TP53突变位点+VAF≤40%:选择AC为基础的治疗方案联合HSCT。
突变位点大于一个NAF40%:建议尝试研究性或创新性的治疗方案。
小编总结：
几乎所有的癌症患者在接受化疗前都应该检测P53的基因突变，用来指导用药。
P53基因突变可分为整体基因缺失与基因碱基点位突变。
在我们人体中17号染色体是由来自母体与父体两条染色体组成，每条染色体各有一个TP53基因(个碱基组成)。
①如果这两条染色体上的一个或两个P53基因丟失了，就叫P53缺失。可通过fish检查出来。（这个类型的几率比较少）
②如果P53基因上那个碱基发生了错位/缺失/提前终止(无义突变)就叫P53突变。通过PCR测序检查该类突变。
P53突变与癌症化疗耐药性
卡琳·亨茨（KarinHientz）等德国约翰内斯·古腾堡大学
长期以来，癌症一直是一种严重的疾病，无数的参与者加重了其治愈的难度。许多临床研究证明了抑癌蛋白p53对许多人类肿瘤类型有预后相关性。功能降低或取消的突变型p53得过表达通常与对标准药物的耐药性有关，这些药物包括顺铂，烷化剂（替莫唑胺），蒽环类药物（阿霉素），抗代谢物（吉西他滨），抗雌激素药（他莫昔芬）和EGFR抑制剂（西妥昔单抗）。[1]
P53突变增强癌细胞的生存能力BenjaminL.Ebert教授等哈佛大学丹娜法伯癌症中心
年，哈佛大学的研究团队，终于解开了p53基因身上各种错义突变的含义。他们在急性髓性白血病（AML）细胞中发现，原来，这些错义突变真的仅仅是让P53蛋白失去了功能，进而影响其他正常功能的P53蛋白，发挥了显性负效应的作用。这会推动AML以及骨髓增生异常综合征（MDS）的发展。
Ebert教授来自哈佛大学丹娜法伯癌症并且，研究人员还通过基因编辑技术，对p53基因上可能出现的种错义突变，逐一进行了研究，揭示了它们真正的作用，可以指导后续的探索。相关研究发表在顶级学术期刊《科学》上，论文的通讯作者是BenjaminL.Ebert教授，第一作者是SteffenBoettcher博士[2]。
科学家曾发现，带有p53突变的AML或MDS患者的预后极差，常常能抵抗化疗，并且在接受造血干细胞移植后有很高的复发风险[3-5]。
有人怀疑，可能这些突变让P53蛋白从抑癌蛋白变成了促癌蛋白，不过，一直没有证实。
为了搞清楚这些突变的作用。研究人员先是挑出了p53基因上最常见的6个错义突变，在AML细胞中进行了研究。
他们将这些错义突变和完全缺失突变以及功能正常p53基因进行了对比，发现错义突变竟然与完全缺失突变一样，都能抵抗化疗药物道诺霉素诱导的细胞凋亡，抵御细胞*性因子，并且无法启动细胞周期阻滞。
小编总结
化疗不是直接杀死正在分裂的细胞，而是造成小的DNA损伤，给P53发出信号，从而造成细胞程序性死亡。因此化疗就像疫苗一样，通过激发自身的免疫反应，使身体对癌细胞有了抵抗力。放射性疗法和三种化学疗法（5-氟尿嘧啶、依托泊苷和阿霉素）的作用机制都与以上观点相吻合。如果体内的P53基因发生了突变，当癌症复发时，化疗就不起作用了。因此，在肺癌、直肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和色素瘤中，P53已经发生了突变，化疗对它们就不起作用了。
既然人们知道当P53基因突变时，化疗就不起作用了，那么在做化疗之前，患者应该对自己的P53基因进行检测。众所周知，化疗是非常痛苦的，但如果可以配合世界第一款P53基因治疗肿瘤的药物：“Gendicine-重组人P53腺病*注射液”将野生型的P53基因转染到肿瘤细胞内，生成正常的P53蛋白。这样不仅可以大大提高化疗的效果，还可以抑制肿瘤活性，启动肿瘤凋亡，阻断肿瘤血管以及减少病人痛苦。
目前，已有超过30,名患者接受了Gendicine的治疗。中国医院的李秀琴主任等发表的论文概述了Gendicine在中国的临床应用。她们总结了涉及名实体瘤患者的48项研究，包括34项对照临床研究和14项开放临床研究，即无对照组的临床研究。有11项针对头颈癌的研究，10项针对肝癌的研究，6项针对恶性妇科肿瘤的研究，4项针对非小细胞肺癌的研究，4项针对软组织肉瘤的研究，4项针对恶性积液的研究，2项针对胃肠道肿瘤的研究以及7项针对其他癌症的研究癌症类型。
总体而言，与单独的标准疗法相比,Gendicine联合化学疗法，放射疗法或其他常规治疗方案显示出明显更高的缓解率。一些已发表的研究还表明，与单独的常规治疗相比，Gendicine联合治疗方案的无进展生存时间更长。迄今为止，Gendicine在中国已被临床用于治疗HNSCC以外的癌症已有十多年的历史，主要用于患有晚期或不可切除的恶性肿瘤的患者。[6]
参考资料：
[1]HientzK,MohrA,Bhakta-GuhaD,EfferthT.Theroleofp53incancerdrugresistanceandtargetedchemotherapy.Oncotarget.;8(5):-.doi:10./oncotarget.
[2]SteffenBoettcheretal.Adominant-negativeeffectdrivesselectionofTP53missensemutationsinmyeloidmalignancies.Science,,,–.DOI:10./science.aax.
[3]BejarR,StevensonK,Abdel-WahabO,etal.Clinicaleffectofpointmutationsinmyelodysplasticsyndromes[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(26):-.
[4]RückerFG,SchlenkRF,BullingerL,etal.TP53alterationsinacutemyeloidleukemiawith