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TUhjnbcbe - 2023/9/18 20:31:00
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作者:医院增城分院彭秋菊

HER2基因扩增或过度表达(简称为HER2+)

HER2+的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15-20%。在过去,与HER2阴性乳腺癌相比,HER2+乳腺癌通常预后较差,因通常在诊断时发生转移且特别倾向于转移到中枢神经系统。

然而,在年引入抗HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗后,抗HER2药物不断发展,使得HER2+晚期乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。

HER2+且激素受体阳性的复发转移性乳腺癌患者,优先考虑抗HER2靶向治疗联合化疗。部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗,可在抗HER2治疗的基础上联合内分泌治疗。本文将从药理作用的区别、靶向药物耐药性、有效性方面来分析HER2+晚期乳腺癌中抗HER2药物如何选用。

曲妥珠单抗开启了HER2+乳腺癌患者靶向治疗的新时代,在年第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉帕替尼也获批用于转移性乳腺癌的治疗,丰富了抗HER2治疗的药物选择。目前获批用于HER2+晚期乳腺癌治疗的靶向药物包括三类:单克隆抗体、TKI与抗体药物偶联物(ADC)。已获批或尚未获批但权威指南推荐用于HER2+晚期乳腺癌治疗的抗HER2药物的作用特点汇总如下表1。

表1.抗HER2+靶向治疗药物作用特点比较

抗HER2靶向药物作用机制的差异性使得在曲妥珠单抗耐药后换用其他抗HER2药物治疗晚期乳腺癌仍有较好疗效。

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及TDM-1(又名恩美曲妥珠单抗)均是与HER2的细胞膜外结构域结合(见图1)。而小分子TKI扩散穿过细胞膜,与HER家族蛋白的膜内结构域结合[]。目前已上市的种TKIs有不同的分子式、结合靶点不完全相同、与靶点结合的可逆性也不同。

拉帕替尼与HER1和HER2结合,而奈拉替尼与吡咯替尼是和HER1、2及4结合。

抗HER2靶向药物抑制HER家族下游信号,尤其是PIK/Akt和MAPK通路,从而抑制癌细胞增殖、存活、迁移、血管生成及耐药性和促进癌细胞凋亡。

不同抗HER2靶向药物的作用机制差异可能带来疗效的很大变化。

比如曲妥珠单抗耐药的可能机制包括:

■基因的变异,HER家族蛋白的改变,如HER2基因其他一些的突变,在这些情况下,HER2蛋白构像改变,影响到曲妥珠单抗与HER2的结合,从而影响疗效;

■信号通路的改变,如激活替代通路、旁路激活等。

然而小分子TKI与受体的结合位点不同于曲妥珠单抗,可以在曲妥珠单抗耐药后使用TKI类抗HER2药物。

多项研究显示曲妥珠单抗治疗进展后,持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗治疗后病情进展,推荐二线继续使用抗HER2靶向治疗。

图1.抗HER2靶向药物的作用机制

HER2+晚期乳腺癌患者,接受抗HER2靶向治疗能取得明显的获益。

Hg和M研究证实,在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗,能够显著提高总生存期(OS)与无进展生存期(PFS),因此曲妥珠单抗联合紫杉类成为了HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗。

EMILIA研究证实,与拉帕替尼联合卡培他滨比较,T-DM1单药治疗HER2+晚期乳腺癌有显著更优的OS与PFS获益。

.8版《NCCN临床实践指南-乳腺癌》推荐T-DM1用于HER2+晚期乳腺癌的二线治疗,T-DM1也是国际上的标准抗HER2二线治疗方案。

PHOEBE研究显示,在既往接受曲妥珠单抗治疗之后的HER2+转移性乳腺癌患者,吡咯替尼联合卡培他滨组治疗的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨组。

另外NALA研究显示,与拉帕替尼联合卡培他滨比较,奈拉替尼联合卡培他滨在HER2+晚期乳腺癌三线/三线后治疗中显著延长了PFS,不过两组的中位OS无显著差异。

年的《CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐了奈拉替尼联合卡培他滨用于HER2+晚期乳腺癌的后线选择。

结合CSCO与美国NCCN指南推荐,这里总结了抗HER2靶向药物选用的流程(见图2)。

图2.抗HER2药物的选用流程

(注:T,紫杉类药物;H,曲妥珠单抗;P,帕妥珠单抗;TKI,吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼)

小分子TKIs被认为比单克隆抗体与抗体药物偶联物更容易穿过血脑屏障,对乳腺癌伴脑转移可能有更好的疗效。

另外,由于作用靶点的差异,TKI类抗HER2药物被指南推荐由于曲妥珠单抗耐药后的HER2+晚期乳腺癌二/三线治疗,它们治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效比较见表2。

拉帕替尼联合卡培他滨是晚期乳腺癌伴HRE2+患者在曲妥珠单抗耐药后的经典治疗方案。最近的NALA研究显示奈拉替尼联合卡培他滨有更好的疗效,FDA已经批准奈拉替尼联合卡培他滨用于HER2+晚期乳腺癌的三线/三线后治疗,NMPA尚未批准。

表2.TKI类抗HER2药物在HER2+晚期乳腺癌中的疗效比较

抗HER2新药的上市与治疗方案的不断变革,促进了HER2+晚期乳腺癌的生存期不断延长。

含曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶治疗方案已经成为国内外HER2+晚期乳腺癌治疗的一线首选。

由于抗HER2药物作用机制的不同,T-DM1或TKI类抗HER2药物可用于曲妥珠单抗耐药后的治疗。根据NALA研究,CSCO指南在年更新了奈拉替尼联合卡培他滨可用于HER2+晚期乳腺癌的后线治疗。未来新型的ADC类药物和TKI类药物将会给晚期乳腺癌患者带来新希望。

审稿专家:医院增城分院副主任药师晏媛

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以中国非处方药物协会、中国药学会,中华医学会等共同发起和成立的公益性组织——PSM药盾公益(

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