近年来，尽管以抗PD-(L)1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域取得巨大突破，但仍有大量患者在使用后无效或初始有效，但后续出现耐药等情况。对于这类患者，我们应该如何选择进一步治疗，目前临床上暂无定论。有学者认为，免疫治疗如果失败，意味着肿瘤微环境已不适合进行免疫治疗，再次使用免疫检查点抑制剂挑战可能难以带来任何获益。那么真实情况如何呢？下面我们将从理论机制和临床实践上进行分析。
免疫再挑战的理论依据
免疫检查点抑制剂的耐药模式通常分为三类：原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。其中，原发性耐药指临床上对免疫治疗无效，免疫治疗缺乏反应的机制基础可能包括肿瘤内在或外在因素，最直接的原因，如缺乏肿瘤相关抗原供T细胞识别等；适应性耐药通常指肿瘤能够被免疫系统识别，但很快会适应免疫攻击以保护自己，这种过渡演变的过程在临床上可能会表现出原发耐药、混合应答或获得性耐药等不同状态；而获得性耐药在临床表现为患者初始对免疫治疗响应，但治疗一段时间后肿瘤又复发或进展[1]。因此，当一种ICI发生原发或适应性耐药时，并不代表其他ICI靶点相关通路无效，比如某些PD-L1表达阴性的肿瘤微环境，此时无论TILs是否浸润，PD-(L)1单抗可能都难以带来敏感的响应，但如果采用CTLA4或LAG3等其他靶点的ICIs，则可能有效促进T细胞的激活和维持TILs的活化状态。再如当PD-(L)1单抗初始治疗有效，后续获得性耐药时，其他ICIs的加入也可能重新激活T细胞，并协同延缓T细胞的耗竭[2]。
图1.原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药的临床特征
PD-1抑制剂单药失败后——其他ICI单药或双免联合再挑战
在一项临床II期研究中，对70例经PD-1抑制剂单药治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者进行帕博利珠单抗（mg）联合低剂量伊匹木单抗（1mg/kg）再挑战，采用Q3W给药4个周期后，帕博利珠单药维持治疗至最长两年。该研究结果显示，经确认的ORR达29%（5例CR，15例PR），mPFS为5.0个月，mOS达24.7个月[3]。另一项多中心的回顾性研究中，研究者对名使用PD-(L)1抑制剂耐药的患者（88%为转移性黑色素瘤；72%原发性耐药，28%继发性耐药）进行评估，这些患者复发或进展后选择伊匹木单药或联合PD-1抑制剂进行再挑战。结果显示，采用伊匹木单药治疗后，mPFS为2.6个月，mOS为8.8个月；伊匹木单抗联合PD-1抑制剂治疗后，mPFS为3.0个月，mOS高达20.4个月。同时，双免再挑战组也能带来更高ORR获益（31%vs13%）[4,5]。
此外，对于PD-(L)1单抗治疗后进展的黑色素瘤患者，也有研究采用O药联合Relatilmab（LAG-3抑制剂）进行再挑战。在这项研究中，共纳入68例患者，其中57%的患者之前接受过CTLA-4单抗治疗，在61例可评价的患者中，双免联合显示出了一定的抗肿瘤活性，ORR达11.5%[6]。
这些研究均提示我们，即使PD-(L)1治疗无效或进展，通过其他靶点的ICI单药或双免联合进行再挑战，仍能带来一定程度的再获益。其实在既往的研究和真实世界中，有不少使用过一种或多种PD-(L)1治疗失败后的患者通过采用其他不同作用结构域的抗PD-(L)1单抗、其他靶点ICI、双免联合或是与化疗和靶向药物等联合再挑战后再次获益的案例。
图2.PD-1单抗治疗失败后的晚期黑色素瘤患者再挑战治疗效果
双抗为免疫治疗再挑战带来新希望
尽管免疫再挑战仍能带来新的获益，但不可否认的是，按照以往更换ICI单药或双免联用等方式仍然存在较大局限性。如PD-(L)1治疗失败后的患者换用CTLA-4抑制剂继续治疗，获益人群十分有限，且可能很快面临再次耐药等风险。而采用双免虽然能够进一步提升再挑战的疗效，但也同时带来更大的*性。尤其对于经历多线治疗的患者，身体耐受性已较差，此时可能会存在更高安全性风险。
而近年来双抗的崛起为这类患者带来了新的可能，一药双靶的独特设计不仅能够拥有毫不弱于双免联用的疗效，还能显著提升用药安全性，如年6月29日获批的卡度尼利单抗，是全球首款靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，其Fc端经过改构完全去除ADCC/ADCP/CDC效应，且具有显著的向瘤富集效应，相比于双免联用具有更高的安全性，也同时赋予了我们更大的药物联用想象空间。此外，同样出自康方生物的另一款双抗AK（PD-1/VEGF）也早在I期临床研究中就展现出免疫再挑战的可能优势，该研究针对标准治疗难治/复发晚期实体瘤患者进行AK单药治疗，其中10例为前线接受过免疫治疗的患者，共有3例达到PR（2例卵巢癌，1例间皮瘤），疾病控制率为90%。该数据也提示我们，未来双抗可能在免疫再挑战领域带来新的希望。