卵巢癌的标准治疗包括手术减瘤和紫杉醇/卡铂全身化疗。但高达85%的病例在完成化疗后会出现疾病复发。
一次次化疗对患者来说简直是巨大的痛苦和折磨，远离复发是每位患者的真心期望，这也正是维持治疗的意义。
目前可供选择用于化疗后的维持治疗方案包括PARP抑制剂和抗血管生成药物（贝伐单抗）等。
而对于经多线治疗耐药或者复发的晚期卵巢癌患者而言，现有的治疗手段并不足以满足维持治疗的标准。
近年来，以PD-1抑制剂为代表的“免疫检查点治疗”方案，正在掀起一场前所未有的肿瘤治疗革命，卵巢癌也不例外。
科学家们进行了很多尝试和努力，遗憾的是，免疫单药治疗对卵巢癌的应答很低，疗效普遍不高。
既然免疫单药不给力，用免疫单药联合卵巢癌中火热的PARP抑制剂怎么样呢？
前期研究表明，PARP抑制剂不仅会抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，还会诱导PD-L1表达水平上调，从而产生更多新抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性。如果与免疫治疗联合使用，有望发挥两者的协同作用，提高治疗效果。因此，PARP抑制剂+免疫的联合治疗临床试验逐步开展。
今天带大家了解一项奥拉帕利+度伐利尤单抗（I药）的临床II期研究初步结果，两者的联合对铂耐药复发患者产生了持久的疗效。
研究设计
试验招募了成年的复发性卵巢癌患者。包括5例铂敏感复发（铂类化疗停药6个月以后复发）和30例铂耐药复发（铂类化疗停药不到6个月复发）患者。
所有患者均未接受过免疫检查点抑制剂治疗，体力状况较好（ECOG得分0-2分），器官和骨髓功能正常。
患者每天服用两次奥拉帕利，每次剂量为mg；每四周静脉输注mgI药，直到患者出现病情进展、严重不良反应，或主动放弃试验。
研究结果
14%的患者病情部分缓解，未达到预期的总缓解率17.1%的目标。但71%患者疾病得到控制，35例患者中有12例有持续的临床疗效（部分缓解PR+病情稳定SD≥6个月）。
尤为值得一提的是，入组的铂耐药患者比例高达85.7%（30/35），而一半以上患者接受了四种或更多的治疗方案，病情无法很好控制，接受奥拉帕利+I药联合用药治疗后，10%的铂耐药患者病情部分缓解，33.3%的患者病情得以控制。
联合疗法为多线铂耐药的患者带来了新希望。
联合疗法药效持久，一半以上铂耐药患者药效持续时间超过17.2个月；总体平均PFS为3.9个月。这是PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂单独给药无法实现的。
该研究中35名患者中32例基线时肿瘤的体细胞突变率低于5/Mb，与卵巢癌平均的突变负荷相一致。
无论BRCA突变状态如何，联合疗法都不会显著增加卵巢癌患者BRCA突变负荷（TMB）。
患者基线肿瘤突变负荷（TMB）与临床疗效没有相关性，患者治疗前后肿瘤突变负荷的改变幅度也与临床疗效关系不大。
联合给药是如何打破僵局的？
PARP抑制剂主要的抗肿瘤机制，是通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，迫使肿瘤细胞“自杀”，从而增强放疗及化疗的疗效。
如今，它又展示出对免疫治疗的促进作用，该研究显示出PARP抑制剂具有激活全身免疫的能力：
研究者对患者的肿瘤进行活检及血液分析，发现用药后炎症因子IFNγ、TNFα和CKCL10显著增加，说明PARP抑制剂和PD-L1联合治疗能诱导肿瘤周围炎症反应，改变肿瘤免疫微环境。对于高级别浆液性卵巢癌患者，炎症反应越强，疗效增强幅度越大。IFNγ水平的增加与反应改善和PFS有关。
并且，患者免疫反应性分子亚型水平与疗效正相关，免疫反应性分子亚型高，代表细胞因子表达增强、T细胞活化和肿瘤浸润增加，这表明PARP抑制剂和抗PD-L1联合治疗诱导的免疫微环境尤其有利于热肿瘤患者。
PARP抑制剂还能诱导卵巢癌的免疫刺激，从而增加效应T细胞的大量产出，增强杀伤肿瘤的能力。
该研究也发现两者联合有不利因素。
PARP抑制剂和PD-L1抑制剂联合治疗能导致循环血管生成因子增加，如血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）和胎盘生长因子，促进了肿瘤附近血管生成。而VEGFR3水平越高，激发的免疫抑制越强，患者生存获益就越低。
因此，研究者推测，如果再联合VEGR抑制剂，阻断PARP抑制剂和PD-L1引起的代偿性血管生成作用，有助于进一步改善卵巢癌的免疫抑制环境，将提高PARP抑制剂和PD-L1抗体组合的疗效。
该研究曾推测联合疗法的免疫刺激效应可能被各种耐药机制下调，如JAK1/2突变、TGFβ信号转导，从而导致疗效下降。因为JAK1/2突变能导致IFNγ的抗肿瘤作用丧失，并且失去反应性PD-L1表达能力，TGF-β信号通过限制T细胞浸润对抗抗肿瘤免疫。结果还好，JAK1/2突变与TGFβ突变与临床疗效没有发现显著相关性。
卵巢癌是导致女性肿瘤死亡的主要原因，严重危害女性生命健康。几乎所有复发性卵巢癌患者最终都会产生铂耐药，治疗方案有限且效果不佳。
该研究给复发性卵巢癌患者，尤其是铂耐药患者提供了一个新的治疗思路，我们将持续