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化疗是乳腺癌治疗的基石，尤其是对于三阴性乳腺癌和进展期的HER2过表达及激素受体阳性的乳腺癌，但是乳腺癌在治疗过程中往往会出现化疗耐药，并且一旦出现耐药还可能导致其对其他化疗药耐药，这种多药耐现象是影响乳腺癌预后的主要因素。
年3月19日，NatureCommunications在线发表中医院肿瘤科胡海教授团队联合姚和瑞教授团队的研究成果，题为：Rac1activatesnon-oxidativepentosephosphatepathwaytoinducechemoresistanceofbreastcancer。该研究发现了调节乳腺癌多药耐药的关键分子---小分子鸟苷三磷酸酶Rac1,揭示了Rac1调节多药耐药的分子机制，并且通过以pH响应的纳米材料作为载体，构建出能逆转乳腺癌化疗耐药的新型纳米药物，该研究为乳腺癌化疗耐药提供了新的治疗靶点及治疗方向。
研究表明，Rac1通过两条独立的通路共同调节了非氧化磷酸戊糖途径（nonoxidativepentosephosphatepathway）。其一是Rac1通过激活p21活化激酶（PAK）活化下游的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路，磷酸化的细胞外信号调节激酶（ERK）进入细胞核启动非氧化磷酸戊糖途径的代谢酶Rpia和Tkt的转录，从而上调非氧化磷酸戊糖途径促进核糖的合成代谢；另外，Rac1通过活化细胞骨架蛋白，促进非活性的醛缩酶A（AldolaseA）从骨架上脱离到胞浆中活化，进而促进糖酵解中间产物葡萄糖-6-磷酸（G6P）和3-磷酸甘油醛(Ga3P)可进入非氧化磷酸戊糖途径进行核糖的合成代谢，进而促进核酸合成。由于核酸的合成代谢的提高，为化疗导致的DNA损伤提供了充足的修复原料，进而导致了细胞对化疗的多药耐药。
此外，团队成员通过pH响应的纳米材料作为载体包载针对Rac1的小分子干扰核糖核酸siRNA及顺铂，构建出新型纳米药物，该药物在体内外表现良好的肿瘤特异靶向性并且在以化疗耐药病人肿瘤标本构建的PDX模型中显示出良好的逆转化疗耐药的功能，为进一步的临床转化提供了坚实的基础。
该研究揭示了Rac1通过上调非氧化磷酸戊糖途径促进核酸合成加速化疗导致的DNA损伤修复，从而导致乳腺癌的多药耐药。靶向Rac1有望成为逆转乳腺癌多药耐药的治疗方式。
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