EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor，表皮生长因子受体）基因突变是非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer,NSCLC）中最常见的激活突变。一线奥希替尼是在年国内纳入医保的第三代靶向药物，是目前EGFR阳性晚期肺腺癌患者最常使用的靶向药物。EGFR靶向耐药后不再活检，或者再活检病理结果未出根据经验直接治疗，结局会是如何呢？
年4月，医院诊为断晚期肺腺癌的WY女士，纵隔淋巴结活检提示腺癌，基因检测：EGFR19缺失突变，同时TP53第7号外显子和RB1突变，一线治疗选择了三代EGFR靶向药奥希替尼联合贝伐珠单抗（抗血管生成药物）治疗，最佳疗效达到部分缓解（PartialResponse），但仅仅10个月后复查发现肺部病灶明显增大，考虑耐药进展。
目前证据显示一线/二线奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药，生存并没有获益，反而增加不良反应[1-3]。III期临床试验FLAURA研究显示一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC患者中位无进展生存期为18.9个月[4]，WY女士的无进展生存期为什么远低于中位的18.9个月呢？
既往我们课题组进行的研究表明，EGFR突变合并TP53的4号/7号外显子突变的患者，EGFR靶向治疗疗效明显较未合并者的差[5]。
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图1：一线奥希替尼疗效评价
精准治疗时代，疾病进展后患者应再次进行穿刺活检，并且进行基因检测明确耐药机制。活检的病理一般3个工作日可以出结果，但主管医生根据经验认为该患者仍然是经典的腺癌，随后进行二线治疗，使用了晚期肺腺癌最常用的化疗方案：培美曲塞联合卡铂，1周期。
然而没有想到的是病理结果提示小细胞肺癌(small-celllungcancer,SCLC)。在这里向大家解释一下，肺癌从病理类型上分为NSCLC和SCLC，患者最初明确诊断为NSCLC中最为常见的一种类型为肺腺癌，那么此时病理结果为什么会是SCLC呢？
因为EGFR突变患者一线使用奥希替尼耐药后大约12%-15%的患者会出现SCLC的病理类型转化[6]，并且合并TP53、RB1基因突变的患者更加容易发生SCLC的转化[7]，而WY女士正是此类三突变（EGFR\TP53\RB1）人群，因此对于三突变人群，EGFR靶向治疗进展后，更应该警惕病理类型转化的发生。
难道在疾病的发生发展过程中，一点提示转化的痕迹都没有吗？其实不然，我们通过折线图可以看到WY女士小细胞肺癌相对特异的外周血肿瘤指标神经特异性烯醇化酶（NSE））呈动态升高趋势，这种情况尤其警惕是否发生SCLC的转化。
腺癌小细胞肺癌
图2：转化前后病理
图3：基线活检组织基因检测结果
图4：神经特异性烯醇化酶动态变化
那么，对于这一特殊类型的肺癌，WY患者使用了培美曲塞联合卡铂的方案，是否可以获益呢？一周期之后，影像学显示肺部原发灶保持不变的稳定，胸腔积液较前吸收，而胸膜靶病灶较前明显增多、增大，总体疗效评价疾病进展，显然患者获益是非常有限的。
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图5：培美曲塞联合卡铂首次疗效评价
WY女士的故事也为EGFR突变晚期肺腺癌EGFR靶向治疗失败后的处理提供参考，尤其是对于EGFR突变肺腺癌，发生SCLC转化之后，疾病进展迅速且预后较差。SCLC转化的患者一般应按照晚期SCLC患者的经典化疗方案进行治疗，个别患者接受PD-L1单抗联合化疗取得疗效并控制疾病达7个月之久[8]。同时，我们还要了解耐药后基因谱的变化，明确耐药机制，根据对应的耐药机制制定下一线匹配的治疗方案，才有可能使患者活得更长、活得更好[9]。
与此同时，WY女士也在提醒医务工作者和患者需要注意以下几点，首先EFGR合并TP53、RB1的病人，在疾病的发展过程中，应该清楚这部分病人会比其他EGFR单突变的预后更差，其次动态检测肿瘤指标、警惕SCLC转化的发生；最后在EGFR靶向治疗进展时，进行组织活检，明确耐药机制、精准治疗。
参考文献
[1] AKAMATSUH,TOIY,HAYASHIH,etal.EfficacyofOsimertinibPlusBevacizumabvsOsimertinibinPatientsWithEGFRTM-MutatedNon-SmallCellLungCancerPreviouslyTreatedWithEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor:WestJapanOncologyGroupLPhase2RandomizedClinicalTrial[J].JAMAOncol,,7(3):-94.
[2] YUHA,SCHOENFELDAJ,MAKHNINA,etal.EffectofOsimertinibandBevacizumabonProgression-FreeSurvivalforPatientsWithMetastaticEGFR-MutantLungCancers:APhase1/2Single-GroupOpen-LabelTrial[J].JAMAOncol,,6(7):-54.
[3] SOORA,HANJY,DAFNIU,etal.ArandomisedphaseIIstudyofosimertinibandbevacizumabversusosimertinibaloneassecond-linetargetedtreatmentinadvancedNSCLCwithconfirmedEGFRandacquiredTMmutations:theEuropeanThoracicOncologyPlatform(ETOP10-16)BOOSTERtrial[J].Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,,33(2):-92.
[4] SORIAJC,OHEY,VANSTEENKISTEJ,etal.OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,(2):-25.
[5] LIXM,LIWF,LINJT,etal.PredictiveandPrognosticPotentialofTP53inPatientsWithAdvancedNon-Small-CellLungCancerTreatedWithEGFR-TKI:AnalysisofaPhaseIIIRandomizedClinicalTrial(CTONG)[J].ClinLungCancer,,
[6] PASSAROA,JANNEPA,MOKT,etal.Over