肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。
比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效
免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。
比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。
接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定
不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。
癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？
1
激活树突状细胞
帮助免疫系统识别肿瘤
CMP-是一种人工合成的类病*颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。
2
靶向其它免疫检查点
被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。
Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。
3
联合多靶点药物
把免疫抑制细胞化敌为友
肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。
一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。
4
万能的肠道菌
很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。
以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。
1位患者身上的肿瘤完全消失
5
抗体偶联药物破解免疫治疗耐药
登上NEJM
前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumabvedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。
Enfortumabvedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞*性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。
Enfortumabvedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞
此次试验中[10]，研究人员招募了名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，人接受Enfortumabvedotin治疗，人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。
中位随访11.1个月后，Enfortumabvedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。
参考文献：
[1].SchadendorfD,HodiFS,RobertC,etal.Pooledanalysisoflong-termsurvivaldatafromphaseIIandphaseIIItrialsofipilimumabinunresectableormetastaticmelanoma[J].Journalofclinicaloncology,,33(17):.
[2].RibasA,HodiFS,KeffordR,etal.Efficacyandsafetyoftheanti-PD-1monoclonalantibodyMK-inpatients(pts)withmelanoma(MEL)[J]..
[3].ZaretskyJM,Garcia-DiazA,ShinDS,etal.MutationsassociatedwithacquiredresistancetoPD-1blockadeinmelanoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(9):-.
[4].SalehR,ElkordE.Acquiredresistancetocancerimmunotherapy:Roleoftumor-mediatedimmunosuppression[C]//Seminarsincancerbiology.AcademicPress,,65:13-27.
[5].GongB,KiyotaniK,SakataS,etal.SecretedPD-L1variantsmediateresistancetoPD-L1blockadetherapyinnon–smallcelllungcancer[J].JournalofExperimentalMedicine,,(4):-.
[6].MilhemM,ZakhariaY,DavarD,etal.O85Durableresponsesinanti-PD-1refractorymelanomafollowingintratumoralinjectionofatoll-likereceptor9(TLR9)agonist,CMP-,in