近50年来，肺癌仍然跃居恶性肿瘤发病率和死亡率首位，特别是在发达国家和第二产业城市中。随着科技进一步发达，医疗也越来越进步，靶向治疗给肺癌患者带来福音。
表皮生长因子受体突变是肺小细胞肺癌患者最常见的突变之一，所以首选靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗，能减缓病情发展，改善患者的生活质量，延长生存期。
然而，不管是一代、二代，还是三代治疗手段，长时间有可能会产生耐药性，那该如何应对呢
01为什么靶向EGFR-TKI会产生耐药性？
1、细胞外配体结合区发生突变
表皮生长因子受体III型突变体发生突变，促进肿瘤细胞增殖，突变的肿瘤细胞对EGFR-FKI产生耐药性。细胞内受体结合区突变在肺癌细胞中增加EGFR对竞争性结合受体的ATP亲和力产生耐药，促进肿瘤细胞生长。
2、胰岛素样生长因子受体因素
胰岛素样生长因子受体I往往跟EGFR形成异源二聚体，激活下游通路，使得细胞凋亡减少，造成肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药性。
3、其他因素
血管内皮生长因子受体是身体上最为重要的血管调节因子，血管生成调控改变有可能会造成耐药；肝细胞生长因子受体扩增通过以HER3介导的PI3K通路持续激活，从而产生耐药。
其中上皮间质转化是最为常见的病理现象，指的是具有极性的上皮细胞转化成具有活动能力的间质细胞，获得侵袭和迁移能力的过程，发生EMT的肺癌细胞对EGFR-TKI的抑制作用不敏感。
02产生耐药性后该如何应对？
1、根据生物标志物选择应对策略
4代EGFR抑制剂能克服CS和TM突变的不利影响，单一用药或跟奥西替尼联合，在体外和体内能显示出活性，不过还没有进入临床研究阶段。
奥西替尼失败后，出现CX，但缺失TM的患者，应选择一代或二代药物；CX和TM反式表达患者，把奥西替尼联合一代药。
2、缺乏特定耐药机制
缺乏特定耐药机制时还需采取化疗手段，EGFR突变NSCLC患者对铂类化疗药物非常敏感。
化疗期间该不该继续给药EGFR-TKI仍然存在着很大的争议，化疗期是否用奥西替尼，中枢神经系统是否发生转移是必须考虑的因素。
EGFR突变阳性者，免疫检查点抑制剂单药并未优于化疗，免疫检查点抑制剂配合化疗和抗血管生成药物能凸显出益处。对于EGFR突变者，跟贝伐珠单抗联合化疗相比，添加阿特珠单抗能改善PFS和总生存率。
温馨提示
EGFR-TKI联合化疗是延缓耐药性出现的主要手段，必须严格按照医生嘱咐用药，医院做复查。
肺癌患者在治疗过程中应远离香烟和二手烟，远离高污染环境，避免接触油烟，雾霾天气尽量不要出门，必须外出时应戴上N95口罩。根据天气变化增减衣服，防止着凉感冒而导致病情恶化，同时多运动来增强抗病能力。
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