脑肿瘤化疗涉及许多与全身性恶性肿瘤化疗相同的问题，包括缺乏特异性、内源性或获得性的细胞耐受、正常组织的药物*性耐受能力、化疗和放疗的协同*性和全身*性。脑肿瘤的治疗还涉及到药物通过血-脑或血-肿瘤屏障的特殊问题。脑水肿可能会阻碍药物递送，皮质类固醇能通过修复肿瘤血管有效治疗水肿却阻碍了化疗药物到达肿瘤。放射治疗可以引起血管内变化，化疗给药与放疗的顺序仍然是热点研究内容。因此，在化疗临床试验中，一直未能将有希望的临床前化疗研究结果转化为有意义的病人生存期改善。
脑肿瘤患者化疗评估复杂，因为皮质类固醇激素通常也能够减少MRI上的对比增强、缓解症状，导致很难将化疗效果与皮质类固醇激素的作用区分开来。近20年来，疗效评估标准一直以Macdonald标准为依据，它采用二维测量增强肿瘤、考虑到了皮质类固醇的应用和临床状态。然而，最近已认识到，对增强影像的依赖在间变型胶质瘤是有局限性。两种特殊情况导致了一种新的评估标准（神经肿瘤疗效评估，RANO）的产生。首先，“假性进展”被定义为MRI上对比增强或水肿增加而没有真正的肿瘤进展，这种现象在替莫唑胺辅助放疗时很常见,；放疗后首次MRI上有高达50％的患者显示增强影像增加，其中一半的患者增强影像最终消退；这种现象可能无症状，但也可以引起神经功能减退。对假性进展的误判可能导致医生提早终止有效治疗,。其次，“假性消退”是指在MRI上对比增强的减少而没有真正疗效，这种现象越来越多地出现于用抗VEGF通路的血管生长抑制剂治疗的患者。可以通过MRI弥散加权序列上的改变显示局限于肿瘤细胞侵润区域的弥散信号来区别肿瘤侵犯和放疗相关的FLAIR或T2序列改变。
一些正在应用于临床试验中的更新的RANO标准的重要特点包括：可衡量疾病的精确定义，从临床试验中排除放疗后3个月内的患者、以避免混淆化疗失败和假性进展，在接受抗血管生成治疗的患者中、将病变稳定或非强化病灶减少作为肿瘤治疗有效的标准。
同样，立体定向放射治疗后神经影像学显示肿物增大可能会持续数月，这也可能造成混淆。由于PET扫描可能无法可靠的区分肿瘤进展和放射性坏死，同步化疗的结果可能很不明确。当患者O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子呈甲基化状态时，原始放疗野外的、替莫唑胺治疗后的多中心复发可能更为常见,。
化疗成功的临床标准也同样令人困惑。在许多临床试验中应用Karnofsky行为量表（KPS）进行评估的行为状态，受到肿瘤位置、有无癫痫、AEDS和类固醇激素的副作用等影响。因此，恰当的化疗疗效评估不应该仅仅是中位生存时间。中位的无进展生存期（PFS）或6个月的PFS，癫痫发作频率下降、皮质类固醇的需求和局灶性神经功能缺失，都是需要考虑的因素。对于长期存活患者，认知功能障碍、其他严重的急性或慢性的细胞*性化疗药物和新的分子靶向药物导致的神经*性，都应纳入化疗方案疗效评估。
在过去的20多年里，原发性脑肿瘤化疗一直是在这样的假设下进行的，即原发肿瘤外很少复发、治疗只是局部控制问题。但是，随着生存时间延长和更好的肿瘤局部控制，在高级别胶质瘤患者中出现了更多的多中心脑及脑膜播散种植性肿瘤复发；因此，肿瘤学家在设计将来的全身性治疗方案是可能需要考虑到上述问题。关于抗体特异性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）突变生物标志物的最新研究发现了远离肿瘤部位的单株肿瘤细胞，这使人相信看似局部的胶质瘤可能是大脑的整体性病变,。
脑肿瘤化疗的一个重要问题是药物穿过血-脑屏障的能力。这种生理屏障限制了大于道尔顿的水溶性离子在血液和中枢神经系统之间的运输。血-脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞和星形细胞构成的。脑的毛细血管存在细胞间的紧密连接而不同于身体其他部位的毛细血管。紧密连接由两组蛋白复合体组成，包括跨膜蛋白（紧密连接蛋白和封闭蛋白），连接相关分子和胞浆骨架蛋白、调节蛋白。脑的细胞外液或间质液是与CSF类似的超滤液。脉络丛的毛细血管有窗孔，允许大蛋白分子进入脉络丛基质；但是，分离基质和脑脊液的内皮细胞有顶端紧密连接。大脑缺乏淋巴系统。脑肿瘤和其相关的血管膜转运蛋白和酶的表达和功能都发生了改变，导致了血管源性水肿和炎症,。
血-脑屏障和血-脑脊液屏障的这些特性排除大分子如蛋白质的进入，并限制了小分子跨越细胞的脂质双层的能力。脂溶性分子，如尼古丁、乙醇、海洛因和烷化剂二氯乙基亚硝脲（BCNU）（卡莫司汀）和替莫唑胺（泰道），可以轻易的通过血脑屏障。血-脑屏障另一功能是可以泵出对大脑有潜在危害的化学成分。P-糖蛋白，是一种构成血-脑屏障的蛋白，存在于某些脑肿瘤细胞的细胞膜上，可以降低几种化疗药物的细胞内浓度。
胶质瘤烷化剂耐药的重要机制之一是MGMT表达。MGMT通过催化甲基从鸟嘌呤的O6位置通过半胱氨酸受体位点转移到其自身的分子结构中，修复亚硝基脲或替莫唑胺诱导的DNA损伤。并非所有BCNU或替莫唑胺耐药的胶质瘤细胞系都会过表达此酶，但MGMT的存在已经被证明与使用亚硝基脲类药物和替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的预后有关。使用BCUN治疗的新诊断的恶性星形细胞瘤患者，当MGMT高表达时中位生存时间是8个月，而MGMT低表达时是29个月。同样，在替莫唑胺同步放疗化疗的患者，MGMT启动子甲基化被认为与总生存期（OS）改善相关。
血-脑屏障与脑-肿瘤屏障的量化测定为脑肿瘤化疗探索开辟了新的途径。通过动脉给药方式可以增加甲氨蝶呤进入脑肿瘤，但为此而使用的高渗甘露醇将导致药物进入正常脑组织比肿瘤更多。在原发性胶质瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤中血脑屏障被破坏，人和大鼠的BCUN、顺铂和其他药物的研究表明其*性显著,。由于与静脉给药治疗的病人相比并没有显著的生存改善，BCUN和其他药物通过动脉途径给药的尝试已被禁止；效果不佳在很大程度上是因为其显著的脑、眼*性。
在脑肿瘤中，血-脑屏障的紧密内皮细胞连接破坏和血管通透性增加的程度因不同个体而变化。相对完整屏障的存在阻碍了某些水溶性的化学药物进入肿瘤，促使研究者寻找一种比动脉应用甘露醇*性更小的打开血-脑屏障的方法，但目前为止这种努力并没有成功。放疗诱发的血脑屏障的破坏可能提供了另一种脑肿瘤化料给药的途径。例如，有证据表明，放射治疗在开始的1周到治疗结束后1月提供了一个独特的时间窗，在这期间化疗药物能够最大程度的进入高级别胶质瘤。