表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的非小细胞肺癌驱动基因突变，目前EGFR靶向药已有三代，包括第一代的厄洛替尼、吉非替尼等，第二代的阿法替尼、达克替尼等，以及第三代的奥希替尼，伏美替尼等。EGFR靶向药治疗是目前有EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准。然而，几乎所有患者最终都会因靶向药物获得性耐药而出现疾病进展。
为什么EGFR靶向药会耐药？耐药的机制有哪些？耐药后有哪些治疗措施可以用呢？今天小编来给大家盘点介绍。
EGFR靶向药耐药的机制有哪些？
EGFR可以将细胞外的信号传导至细胞内，下游信号通路复杂（图1）。EGFR基因突变引起的该通路过度激活，是造成细胞异常增殖和致癌的重要驱动因素。
图1.EGFR信号通路[1]
EGFR靶向药耐药的机制有两种，第一种依赖于EGFR，涉及EGFR的二次突变；第二种不依赖于EGFR，包括绕过EGFR信号传导的突变和组织学转化。
图2.EGFR靶向药两类耐药机制：二次突变和绕过EGFR的信号传导
EGFR二次突变。通常一种靶向药只能针对特定类型的基因突变，比如第一二代EGFR靶向药针对19外显子缺失突变或LR突变，第三代奥希替尼针对的是TM突变。EGFR靶向药耐药的重要机制之一，就是该基因上出现了另外的突变，绕过了靶向药的抑制作用。例如，第一二代靶向药最常见的耐药机制就是TM突变。另外的耐药突变例如：在接受二线奥希替尼治疗的患者中，有10%-26%的患者出现三级CS耐药性突变。在接受一线奥希替尼治疗的患者中，约有7%的患者出现三级耐药性突变；绕过EGFR的信号传导。不依赖于EGFR的耐药机制包括MET、HER2等基因的扩增；RET的融合；KRAS、MEK或PI3K的突变；以及向小细胞肺癌的转化等。MET致癌基因扩增占EGFR靶向药获得性耐药的5%-20%，一二线奥希替尼治疗都会产生这种形式的耐药。除了MET，另一种常扩增的基因是HER2，它编码ErbB2受体酪氨酸激酶，HER2扩增能激活MAPK和PI3K途径。与第三代靶向药相比，HER2的扩增在第一代靶向药耐药里更常见。向小细胞肺癌的转化虽然发生频率不高，却是比较棘手的一类，治疗手段不多，预后相对较差。
图3.一线厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼治疗后的常见耐药突变
图4.二线奥希替尼治疗后的常见耐药突变
图5.一线奥希替尼治疗后的常见耐药突变
靶向药耐药后的治疗选择
靶向药序贯治疗。使用不同的EGFR靶向药进行序贯治疗，结果有好有坏，例如，在一个研究中，厄洛替尼治疗对吉非替尼产生耐药性的患者，总生存期为5-11个月，获益有限。在另一个研究中，厄洛替尼或吉非替尼治疗后产生TM耐药突变，接受奥希替尼治疗，中位总生存期为26.8月，获益还不错；组合疗法。靶向药耐药后，目前常见的应对措施是联合其他疗法，包括化疗、免疫疗法、抗血管生成靶向药等。目前联合化疗是标准疗法，不过患者并非总能从中获益。联合免疫疗法的临床试验结果并不乐观，可能是因为肿瘤里PD-L1表达不高，或者EGFR突变的肿瘤里有很强大的免疫抑制微环境。针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号传导的抗血管生成靶向药在治疗其他癌症时效果不错，在非小细胞肺癌里也显示出了一定的潜力，有不少临床试验正在开展。
新药开发情况
针对两种EGFR靶向药耐药的不同机制，目前新药开发也集中在这两个方面。
第四代EGFR靶向药。CS突变是奥希替尼最常见的耐药机制，目前有不少正在开发的第四代EGFR靶向药（EAI、BLU-、BLU-、BBT-）。初步的临床试验数据表明，第四代疗法有一定效果，期待更多的临床数据出炉。针对MET的靶向药。MET是EGFR靶向药耐药的重要靶点，目前已有多款获批的药物，包括卡马替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）、卡博替尼（cabozantinib）和埃万妥单抗（amivantamab）等。
针对HER2的靶向药。在一线厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的肿瘤中，约有10%观察到HER2扩增；奥希替尼耐药后则较少。临床前研究表明，抗体-药物结合物（ADC）trastuzumabemtansine（T-DM1）可以克服对奥希替尼的抗性。另一种抗体-药物结合物曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd），在HER2表达或HER2突变的患者中显示出很好的抗肿瘤活性。
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