EGFR作为肺癌中最常见的突变基因之一，在非小细胞肺腺癌这个亚型中，突变概率达到50%了以上。针对EGFR基因突变的靶向药物不断研发上市，得益于这些优秀药物的治疗，很多患者达到了长期生存的目的。
靶向药物副作用小，服用方便，极大改善了患者的生活质量。但遗憾的是目前还没有一款靶向药物能够避免耐药的结局。当靶向药物耐药后，患者又不愿意使用化疗时，治疗措施就比较局限了，只能选择使用免疫治疗，或者抗血管生成机制的靶向药物。抗血管生成靶向药物以阻断肿瘤血管生成为目的，单独使用获益并不大。而EGFR阳性肺癌患者使用PD-1抑制剂的有效率并不是特别高。
尽管如此，多数患者在EGFR靶向药物耐药之后，还是会选择使用PD-1抑制剂。但在免疫治疗过程中，患者也有可能会出现了一些不良反应，比如细胞因子释放综合征（CRS），此时患者应该选择继续治疗还是放弃呢？
认识细胞因子释放综合征
细胞因子释放综合征是指使用免疫治疗药物之后，病人体内的免疫效应细胞被过度激活，释放了大量的细胞因子，并引发了全身炎症反应。患者往往表现为发热、低血压、多器官功能障碍。如果情况比较严重，往往会危及患者的生命。
由于免疫治疗药物使用的范围越来越广泛，细胞因子释放综合征（CRS）在嵌合抗原受体CART疗法里发生的概率会比较高。对于使用PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗药物的患者而言，细胞因子释放综合征的概率约为0.07%，并不常见。如果出现了，意味着什么？该如何应对呢？
下文中分享的案例，带我们更好地了解细胞因子释放综合征对治疗的影响。
细胞因子释放综合征导致患者放弃免疫治疗
年9月，一名67岁的女性因胸痛而入院检查，胸部CT发现右肺有一个病灶，纵膈淋巴结有肿大。患者被诊断为IV期肺腺癌。通过第二代基因测序发现有EGFR基因19号外显子非移码缺失突变，TP53基因突变，但没有ALK、MET、BRAF基因突变。患者一线使用第一代靶向药物吉非替尼治疗，每天用药毫克。
年4月，由于患者出现了进行性呼吸困难，胸部超声显示右侧有大量的胸腔积液。患者停用吉非替尼，改为使用奥希替尼治疗，每天用药80毫克。同时使用了胸膜导管排出胸腔积液。经检测，胸腔积液内有癌细胞，PD-L1表达高达80%，同时存在EGFR基因19外显子缺失突变，没有其他突变。由于患者胸腔积液的情况控制得不好，因此停用奥希替尼。考虑到患者的体力情况欠佳，因此不能接受化疗。
年6月，患者开始使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗，每次剂量毫克。给药当天，她出现了发烧、恶心、呕吐和胸痛。超敏C反应蛋白和降钙素原略微升高，但是抗生素并不能控制病人的情况。
使用PD-1抑制剂治疗第8天，患者出现了低血压、低血氧、心动过速和皮疹。经检查发现有转氨酶升高、急性肾损伤、弥漫性血管内凝血。血液培养为阴性所以排除了细菌性感染，但是T细胞数量、血清细胞因子水平都显著升高，因此被怀疑为2级的细胞因子释放综合征。除了给予患者输液和吸氧之外，在输注PD-1药物的第3天和第8天给予甲基强的松治疗（每天毫克）。第9天患者的体温恢复正常，杀伤性T细胞数量也恢复了正常，其他症状都获得了缓解。
图：相关数据指标和胸部CT检查
甲基强的松的用量在两周内逐渐减少，患者的体力状态逐渐好转，体力评分从4分降低至1分。患者在年7月4日出院。
一个月之后的随访检查发现，胸腔积液明显减少。由于担心再次出现不良反应，患者拒绝继续使用PD-1抑制剂治疗，也没有使用其它抗肿瘤治疗。年11月，因为右肺病灶和脑转移进展，患者不幸去世。
不良反应的两面性
案例中的患者虽然在免疫治疗过程中出现了细胞因子释放综合征，但经过治疗得到了有效控制，遗憾的是患者后期放弃了免疫治疗，甚至也没有继续使用其他治疗方式。这可能是导致患者后期病情进展的主要原因。如果患者适度降低PD-1抑制剂用药剂量，等体力逐渐恢复了，再联合低剂量化疗，也许可以继续受益。
免疫治疗导致的不良反应具有两面性。以前我们分享过这样的病例：病人用免疫治疗，如果不良反应严重，这可能显示身体对疗法起了反应，生存期可能会更长一些。
EGFR基因阳性肺癌患者在使用PD-1药物治疗时，要当心细胞因子风暴出现的可能性，一旦出现相关症状，应及早干预，以免影响后期治疗。