病例介绍
患者，男性，62岁。主因“咳嗽、呼吸困难1月”就诊，予抗感染、皮质激素治疗，症状无缓解；吸烟史20年，ECOG评分1分。CT提示右肺上叶结节（22mm），同侧气管旁淋巴结肿大（23mm）。PET/CT提示右肺上叶结节、同侧气管旁淋巴结高摄取，临床分期T1cN2M0(stageⅢA,eighthAJCC)。
患者的PET/CT影像
临床所存在的挑战
围术期免疫治疗问世之前，围术期的（新）辅助化疗仅提高了5%的5年总生存（OS）率，仍有超过一半的患者在5年内复发。分期的5年OS率：ⅠB为为68%，Ⅱ期的53%-60%，ⅢA期为36%，对我们而言这一结果难以接受。
随后面世于Lancet的IMpower研究是全球首个公布的术后辅助免疫治疗Ⅲ期随机对照研究。患者在接受辅助化疗之后，1：1随机接受阿替利珠单抗或最佳支持治疗（BSC）。在PD-L1阳性（≥1%）的患者中结果提示辅助阿替利珠单抗可降低34%疾病进展风险，HR（0.66;95%CI,0.50to0.88;P=0.)；对于PD-L1≥50%的患者则降低57%复发风险，其DFSHR为0.43（95%CI：0.27-0.68）。但该研究目前仍具有如OS数据不成熟；未排除EGFR、ALK突变患者，选择靶向/免疫仍具争议；局部复发/中枢系统转移与对照组差异不明显等局限性。此外，辅助化疗对免疫治疗的预测、评估、结果影响如何，仍需进一步解决。
IMpowerPD-L1阳性患者DFS
IMpower入组患者EGFR/ALK突变状态
而研究表明，新辅助免疫治疗相比于辅助治疗可能更有效。在动物实验中，与辅助免疫治疗相比，新辅助治疗具有更强的T细胞激活能力及更高的抗肿瘤活性。NEnglJMed.中的一项研究指出，新辅助免疫治疗后在9/20(45%)例和2/20(10%)例患者中达到MPR和pCR，MPR组患者的肿瘤和外周血的T细胞克隆数都增加了，在pCR患者中特异性T细胞在外周血扩增，一定程度上验证了动物实验的结果。
随后出现的像“双免疗法”，PD-1单抗联合CTLA-4单抗的NEOSTAR研究，与单独nivolumab（PD-1单抗）相比，“双免疗法”在MPR和pCR方面显示出优越性，MPR和cPR分别为38%v24%和29%v9%，同时效应细胞和组织驻留记忆T细胞的分布更为密集。
最后一次新辅助治疗至少14d后，从基线评估肿瘤大小变化
g.h分别为效应细胞和记忆细胞定量
然而，联合用药则必然要考虑到其安全性及不良反应，另一项试验则因出现33%（3/9）的≥3级的不良反应而提前终止。
相关不良事件（n=9）
而NEOSTAR中，≥3级治疗相关不良事件在“双免疗法”组却略低于免疫单药，由此可见，“双免疗法”前景仍广阔，需要去进一步筛选获益人群。
目前发现，可能由于化疗可诱导肿瘤溶解、使肿瘤抗原释放增强免疫反应等生物学原因，新辅助化疗联合免疫治疗在无论PD-L1表达高低的人群中皆展现出独特优势。
在另一综述(CancerDiscov.Jun;11(6):-.)描述了免疫联合化疗相关的可能机制和化疗药物的选择上的策略。
化疗联合免疫治疗机制上的优劣
联合免疫治疗，化疗药的选择策略
新辅助免疫联合化疗相关研究
一、LANCETONCOLOGY发表的一项单组II期临床研究评估了30例IB-IIIA期NSCLC(77%为IIIA期)患者使用白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗4个周期后的疗效。87%的患者可以达到R0切除(与单纯新辅助化疗的历史基准相似)，14例患者的pCR和MPR分别为33%和57%。
二、LANCETONCOLOGY--NADIM新辅助免疫联合化疗（3个周期）→手术→辅助免疫治疗（1年），为IIIA期NSCLC患者，排除了EGFR/ALK突变。多站N2患者占54%，但经历了手术的患者都获得了R0切除。83%的接受手术的患者实现了MPR,63%的患者实现了pCR。主要研究终点24个月无进展生存期(PFS)在总体人群中为77.1%(95%CI,59.9-87.7)。
ITT人群（n=46）的DFS
三、Checkmate-NEJM：首个公布关于肺癌新辅助免疫治疗的全球多中心III期临床研究，试图去确定新辅助免疫联合化疗的地位，主要终点为pCR和无事件生存期(EFS)。在该研究中，例手术可切除的Ib期-IIIA患者，无EGFR或ALK突变，1：1随机分配至新辅助免疫联合化疗和新辅助化疗组（3个周期），联合疗法使接受手术的患者比例从75%提高到83%，且无论分期、PD-L1水平、TMB如何，联合疗法将pCR率从2%提高到24%(P=.);MPR也得到了改善(37%vs9%)。中位EFS从20.8个月延长至31.6个月,HR为0.63(95%CI,0.43-0.91;P=.)。
在可切除NSCLC的新辅助免疫联合化疗的几项试验中，pCR率从9%到63%不等，≥3级的毒性反应主要与化疗有关。
这些试验建立了一个关键的治疗转变，研究人员已经开始