随着纳武利尤联合伊匹木单抗（O+Y）在晚期黑色素瘤一线治疗获FDA批准，PD-(L)1/CTLA-4双免联用方案正式进入大众视野。事实上，以O+Y为代表的PD-(L)1与CTLA-4抑制剂联合方案在临床中已进行过大量探索，并在肾细胞癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中获得阳性结果。然而，在晚期胃癌中，无论二线治疗的Checkmate还是一线的Checkmate，O+Y最终均未能获得令人满意的疗效。基于Checkmate研究，我们意识到化疗对于晚期胃癌的一线治疗仍必不可少，O+Y队列疗效无优势的原因可能与去化疗有关，因此O+Y+化疗的联用方案是否能有所突破，仍令人期待。而在今年的ASCO大会上，一项名为AIO-STO-（Moonlight）的研究再次浇灭了希望。该研究探索了O+Y+化疗一线治疗晚期胃癌的疗效，结果显示与化疗单药相比，疗效并无提升，且该方案带来更高毒副作用。这些研究是否暗示着PD-1和CTLA-4的经典搭配在胃癌领域难以进一步提升当前PD-1抑制剂单药联合化疗的疗效？CTLA-4靶点在胃癌免疫治疗中或成鸡肋？今天我们就来一起分析。
O+Y在胃癌中的探索进展
Checkmate研究[1]探索了O±Y在局晚期或转移性GC/GEJC二线及以上治疗。该研究分为O3（纳武利尤3mg/kg，Q2W）、O1+Y3（纳武利尤1mg/kg联合伊匹木3mg/kgQ3W）、O3+Y1（纳武利尤3mg/kg联合伊匹木1mg/kgQ3W）3个队列，共入组人。结果显示，PD-L1阳性人群和MSI-H人群采用O1+Y3在数值上可显示出更优的抗肿瘤活性，但在整体人群中，研究者评估的ORR分别为12%（O3）、24%（O1+Y3）、8%（O3+Y1），12个月PFS率为8%、17%和10%，12个月OS率为39%、35%和24%，且O1+Y3组显示出更高TRAE。鉴于该研究并未进行组间统计学比较，且疗效上还是显示出一定的抗肿瘤活性，因此进一步开展Checkmate研究，探索O+chemo和O+Y在晚期GC/GEJC的前线治疗有效性和安全性。
Checkmate[2]是一项多中心、开放、全球III期临床研究。该研究分为3个队列：O（纳武利尤mgQ3W或mgQ2W）+chemo（XELOXQ3W或FOLFOXQ2W）、O1+Y3（纳武利尤1mg/kg联合伊匹木3mg/kgQ3W，伊匹木使用4次，后续纳武利尤mgQ2W维持）、chemo（XELOXQ3W或FOLFOXQ2W）。研究共入组个受试者，探索晚期或转移性GC/GEJC/EAC的一线治疗。在整体人群中和PD-L1CPS≥5人群中，与chemo组相比，O+chemo均能显示出显著的生存获益，但O1+Y3组与chemo相比则未显示出差异。尽管如此，O1+Y3组在mDoR上显示出的极大优势（约为chemo组2倍）仍提示，双免联用可显著改善患者的获得性耐药，O1+Y3队列失败的原因很可能是化疗在晚期胃癌一线治疗仍发挥不可替代的作用。因此，O+Y+chemo的联用搭配仍引人期待。
而在刚结束的年ASCO大会上，AIO-STO-（Moonlight）研究[3]报道了O+Y+chemo在晚期胃癌一线的探索结果。该研究分为队列A（FOLFOX同时或序贯联合纳武利尤mgQ2W+伊匹1mg/kgQ6W）、队列B（FOLFOX）和队列C（FLOT联合纳武利尤mgQ2W），共入组例受试者，其中PD-L1CPS≥1的受试者占41%。结果显示，队列A和队列B的mPFS无差异（5.7vs6.6个月）。此外，两个队列的mOS分别为10个月和12个月，ORR为45%和48%。在安全性方面，对列A和队列B的3/4级TRAE分别为86%和60%。由此可见，O+Y双免联合化疗与单纯化疗相比，并未能带来疗效的提升，且即使Y药已调整为1mg/kgQ6W，3/4级不良反应仍较高。尽管该研究为II期临床研究，样本量有限，但仍提示我们，CTLA-4抑制剂的加入可能难以进一步提升PD-1抑制剂联合化疗带来的疗效，甚至不优于化疗单药。
O+Y双免挑战胃癌一线失败可能的原因
O+Y双免联用尽管可以有效改善继发性耐药，延缓T细胞耗竭，但伊匹木的加入也带来了较大毒性。对于晚期胃癌一线治疗，当前化疗地位仍不可动摇，因此双免联合化疗必然带来更高毒性，这也可能是导致双免难以突破胃癌一线治疗的重要原因。此外，伊匹木为IgG1单克隆抗体，可能通过ADCC效应诱导Treg细胞的凋亡[4]。近年来，有研究发现[5,6]，在肿瘤微环境中，凋亡的Treg细胞可能通过自我补给和释放ATP，并在局部微环境中转化为腺苷，介导、维持和放大肿瘤微环境中的免疫抑制。因此，通过下调CTLA-4靶点阻碍Treg功能以增加TNF-α和IFN-γ等释放，而非诱导Treg细胞凋亡，可能是未来CTLA-4抑制剂更为有利的发展方向。
图1伊匹木单抗IgG1的FC端效应对Treg细胞的影响
图2凋亡的Treg细胞对肿瘤微环境的免疫抑制作用
PD-(L)1/CTLA-4双抗强势来袭
近年来多家创新医药公司陆续推出免疫双抗类产品，其中PD-(L)1和CTLA-4是最受